Neustadt entwickelte sich zu einem bedeutenden Eisenbahn-Knotenpunkt. Begonnen hatte es mit dem ersten Streckenabschnitt der Pfälzischen Ludwigsbahn von Ludwigshafen nach Neustadt, eröffnet am 11. Juni 1847.

Seine heutige Größe und Form erhielt das Gebäude 1894 im Stil der Neurenaissance. Ungeachtet aller Veränderungen stellt der Bahnhof ein wichtiges Zeugnis der pfälzischen Eisenbahngeschichte dar und ist charakteristisch für die Anfangszeit des Schienenverkehrs. Er zählt zu den schönsten Bahnhöfen in Südwestdeutschland.